新技術(shù)找到人類蛋白質(zhì)關(guān)鍵變構(gòu)位點(diǎn)

從不同角度顯示的人類蛋白質(zhì)PSD95-PDZ3 的三維圖像。 圖片來源：安德烈·福爾/CRG

科技日報北京4月6日電  (實(shí)習(xí)記者張佳欣)根據(jù)6日發(fā)表在《自然》網(wǎng)站上的一項(xiàng)新研究，人類蛋白質(zhì)表面的潛在治療靶點(diǎn)的數(shù)量比之前認(rèn)為的要多得多。西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心(CRG)的研究人員開發(fā)出一項(xiàng)突破性新技術(shù)，揭示了許多控制蛋白質(zhì)功能的“秘密大門”，從理論上講，這些“門”可以顯著改變癡呆癥、癌癥和傳染病等各種疾病的進(jìn)程。現(xiàn)在，他們已經(jīng)繪制出這些被稱為“變構(gòu)位點(diǎn)”的靶點(diǎn)的第一張圖。

這種發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)的方法可能會改變藥物發(fā)現(xiàn)的“游戲規(guī)則”，從而研發(fā)更安全、更智能且更有效的藥物。它使世界各地的研究實(shí)驗(yàn)室能夠靶向任何蛋白質(zhì)，包括那些以前被認(rèn)為“無藥可及”(undruggable)的蛋白質(zhì)。

蛋白質(zhì)在所有生物體中發(fā)揮著核心作用，并執(zhí)行重要功能，如提供支撐結(jié)構(gòu)、加速反應(yīng)、充當(dāng)信使或?qū)辜膊?。它們由氨基酸組成，在三維空間中折疊成無數(shù)不同的形狀。蛋白質(zhì)的形狀對其功能至關(guān)重要，氨基酸序列中只要有一個錯誤就會對人類健康造成潛在的毀滅性后果。

變構(gòu)是蛋白質(zhì)功能中一大未解之謎。當(dāng)分子與蛋白質(zhì)表面結(jié)合時會產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，這反過來又會導(dǎo)致該蛋白質(zhì)遠(yuǎn)處的位置發(fā)生變化，從而通過“遙控”來調(diào)節(jié)其功能。許多致病突變，包括許多癌癥驅(qū)動因素，都是因?yàn)槠渥儤?gòu)效應(yīng)而具有病理性。

盡管變構(gòu)位點(diǎn)很關(guān)鍵，但它們卻非常難找。此次，研究人員開發(fā)了一種名為雙深度PCA(ddPCA)的技術(shù)來應(yīng)對這一挑戰(zhàn)。他們將其描述為一種“蠻力實(shí)驗(yàn)”，就好比發(fā)現(xiàn)一輛車有問題之后，不只是檢查局部，而是拆卸整輛車，并逐個檢查零件。通過一次性測試一萬件零件，研究人員確定了所有真正重要的部件。

CRG系統(tǒng)生物學(xué)項(xiàng)目協(xié)調(diào)人、該研究報告的作者本·萊納教授解釋說：“我們故意以數(shù)千種不同的方式打破事物，以建立一個事物如何運(yùn)作的完整圖景。”

該方法通過改變構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸來發(fā)揮作用，從而產(chǎn)生數(shù)千種不同版本的蛋白質(zhì)，而序列中只有一兩個差異。然后，研究人員在實(shí)驗(yàn)室的活細(xì)胞中同時測試突變蛋白質(zhì)的影響。

研究人員稱，每個細(xì)胞都是一個小工廠，會生產(chǎn)不同版本的蛋白質(zhì)。在一個試管中有數(shù)百萬個不同的工廠，因此可以非常迅速地測試一種蛋白質(zhì)的所有不同版本的工作情況。實(shí)驗(yàn)收集的數(shù)據(jù)被輸入計算機(jī)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，產(chǎn)生全面的地圖，精確定位蛋白質(zhì)表面的變構(gòu)位置。

該技術(shù)有望促進(jìn)蛋白質(zhì)功能和進(jìn)化的研究。如果擴(kuò)大規(guī)模，可以從氨基酸序列中精確預(yù)測蛋白質(zhì)的特性。研究人員認(rèn)為，一旦成功，這將開啟預(yù)測性分子生物學(xué)的新時代，使發(fā)展新藥和清潔的、以生物學(xué)為基礎(chǔ)的工業(yè)成為可能。

作者：張佳欣

責(zé)編：盧智彬

來源：科技日報